El nombre de Tlajomulco se deriva de los vocablos tlalli (tierra), xomulli (rincón) y co (lugar), y se traduce como "Lugar escondido". Otros nahuatlatos afirman que se origina de los vocablos "tlaxomúlli" (rincón o esquina) y "co" (lugar) por lo que se interpreta como "en el rincón" o "tierra en el rincón".
En 1530, al hacer la conquista de Tonalá, Nuño de Guzmán recorrió el cacicazgo de Tlajomulco, llevándose gran número de aborígenes, como auxiliares para engrosar su ejército y en esta forma proseguir la conquista. Pilili fue bautizado como Diego Vázquez, quien murió ayudando a los españoles en la guerra del Miztón. Cóyotl fue bautizado como Pedro de Guzmán, y fue apadrinado por Nuño de Guzmán.
Hacia 1621 el corregimiento de Tlajomulco presentaba la siguiente situación detallada por Domingo Lázaro de Arregui en su "Descripción de la Nueva Galicia" "El corregimiento de Tlaxomulco está de Guadalaxara tres leguas grandes al mediodía, y tiene sujetos en el valle de Zapotepec, entre el dicho pueblo y la ciudad de Guadalaxara, los pueblos de San Sebastián, Santa Ana Atlixtac, y San Agustín; y por la parte meridional a Santa Ana Acatlán y Santa Cruz, todos pueblecillos de muy poca gente. Y en el pueblo de Santa Ana Acatlán, confina este corregimiento con la alcaldía mayor de la provincia de Avalos y su alcaldía de la provincia de la Nueva España; y por la parte del sureste con el corregimiento de Caxetitlán y Coyotlán, que dista de Tlaxomulco una o dos leguas. Y están estos dos pueblecillos dichos el uno de una parte y el otro de la otra de una laguna que tiene más de tres leguas de box. Es Tlaxomulco doctrina de frailes franciscanos y tienen casa en el dicho pueblo, y de las que llaman buenas en la provincia y visitan de allí todos los pueblos nombrados.
Hay en esta jurisdicción cuatro labores de tipo en que se suelen coger cuatro o cinco mil fanegas de trigo. Las dos están en el Valle de Zapotepec y las otras dos en el valle de Matzatepec y Santa Ana Acatlán, y estas dos son menores. Hay asimismo algunas estancias de ganado mayor, que en todas se herrarán cinco o seis mil becerros cada año y más de 400 mulas. La laguna de Coyotlán, que digo está entre los dos pueblos, tiene algunos bagres, y pescado blanco y otro pescadillo, y las mayores ranas que se han visto por acá. Y de lo más que sirve y aprovecha esta laguna es de yerba que se saca de sus márgenes; y es un cañutillo verde todo el año que se lleva a Guadalaxara y es buen pienso para los caballos. Dicen que se suele secar esta laguna pero no lo ha hecho de diez años a esta parte, y antes parece cosa imposible por la mucha agua que tiene y unos arroyuelos que entran todo el año en ella. El pueblo de Tlaxomulco es el mayor de este reino y tiene casi 200 vecinos, todos indios, tratantes y arrieros. Hácense en este pueblo muy buenos quipiles, que visten las indias de la cintura arriba; y hacen otras cosillas de lana como fajas y cintas, que todo ello es cosa bien escasa. Dicen que hay en este pueblo algunos indios ricos y dos o tres que tienen tres o cuatro mil pesos. Tiene toda esta jurisdicción y pueblos nombrados 242 tributarios y no viven españoles en esta
Sus primitivos pobladores fueron descendientes de la raza nahua, quienes al establecerse en estas tierras se llamaron tlajomulcas. En donde ahora se levanta el pueblo, antiguamente era un sitio desierto con un cue o adoratorio. Acudían a adorarlo varios pueblos circunvecinos y particularmente los tarascos quienes hacia 1509, para defender este lugar, arrojaron a los aborígenes de Tepatitlán, Cocula y Ocotlán que pugnaban por establecerse ahí. Durante la Guerra del Salitre, en 1510, los purépechas invadieron tierras de Tonalá; los hijos del capitán Oxatac llamados Pitláloc, Copaya y Pilili, ayudaron al monarca de Tonalá, en agradecimiento les dio las tierras de Tlajomulco para que fundaran un cacicazgo. Les condonó asimismo el pago de gabelas durante diez años, pero quedando sujetos al señorío tonalteca. En los inicios del siglo XVI, siendo cacique Cóyotl, abarcó los pueblos de Cuyutlán, Cuescomatitlán, Cajititlán, Atrixtac y Xuchitlán. Al enterarse Cóyotl de que Nuño de Guzmán se aproximaba a Tonalá envió a Totoch, Pitláloc, Copaya y Pilili hasta Ahuehuetitlán para que le prestaran obediencia, recibiendo en forma pacífica y con obsequios a los conquistadores.
